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上科大王皞鹏组首次绘制人类T细胞功能调控图谱——许琛琦、刘万里点评

时间:2018-05-09 16:35:44  来源:全天时时彩最准计划  作者:编辑  分类:健康新闻

作为人体免疫系统的重要组成部分,T细胞在对肿瘤细胞的免疫监控和杀伤中起着至关重要的作用。但是,肿瘤细胞能够利用多种方法来抑制T细胞的抗肿瘤活性,从而逃避机体免疫系统的攻击。因此在临床上,可以通过提高T细胞的活性来治疗肿瘤。目前,基于T细胞的肿瘤免疫疗法已经在临床上取得令人瞩目的成功,具有广泛的应用前景【1-3】。但是现有的治疗方法只对一部分的肿瘤病人有效,并且还有着相当程度的副作用【4】。因此,进一步研究T细胞激活的调控机理,将有助于开发新的肿瘤免疫治疗方法以改善疗效,并让更多的病人受益。

上海科技大学王皞鹏研究团队与加州大学旧金山分校Arthur Weiss实验室,以及中山大学魏来课题组合作在PNAS杂志上发表了题为 A genome-wide CRISPR screen identifies FAM49B as akey regulator of actin dynamics and T cell activation 的研究论文。实验室已经建立一个研究T细胞的基因编辑工具箱【5】。此项目利用CRISPR全基因组遗传筛选,系统性地研究了T细胞激活的分子机制,绘制了人类T细胞功能的调控图谱。值得一提的是,该工作是世界上首次报道的基于T细胞功能调控的全基因组CRISPR筛选。

据悉,审稿人之一,美国国家癌症研究所癌症研究中心副主任,Lawerence Samelson博士对于该工作给予了高度评价。Samelson博士认为:

尚等人报道的针对Jurkat T 细胞的全基因组CRISPR筛选对于免疫领域是一个重要的贡献。该工作所报道的T细胞调控的正负调控因子对于许多科学家将非常有用。这个杰出的研究对于免疫细胞的激活和信号传导领域起到了重要的贡献。

Shang et al by reporting a genome-wide CRISPRscreen in Jurkat T cells have performed an important service for the immunologycommunity. The lists of activating and inhibitory molecules that they havereported will be of great use to many investigators. This is an excellent studyand important contribution to those studying lymphocyte activation and signaltransduction in general.

此项研究另一个亮眼之处是作者鉴定了一个全新的调节T细胞功能的负调控因子-FAM49B。FAM49B是一个功能未知的蛋白【6,7】,该工作首次阐明了FAM49B通过直接抑制小G蛋白RacI的活化,进而调控T细胞骨架重塑和功能激活。该研究表明FAM49B很可能是一个增强T细胞活性的新的肿瘤免疫药物靶点。

非常巧合的是,同一时间,来自德国和英国两个团队在预印本杂志bioRxiv上报道了FAM49功能相关研究(并把FAM49重新命名为CYRI)。这两个独立的研究获得了一致的结论,验证了王皞鹏课题组的发现,即FAM49是小G蛋白RacI的抑制蛋白。

据悉,这项工作是在王皞鹏教授、Art Weiss教授和魏来教授的共同指导下,由王皞鹏组硕博连读研究生尚婉婧,硕士研究生姜勇和加州大学MichaelBoettcher博士等共同完成。

专家点评

许琛琦(中科院生化与细胞研究所研究员,国家杰青)

目前,世界上多个肿瘤免疫实验室以及制药公司都在积极地寻找潜在的肿瘤免疫治疗的药物靶标。大量的临床数据证明针对T细胞自身的功能调控是一个行之有效的寻找靶标的策略。例如,单抗药物Ipilimumab作用于T细胞表面共抑制分子CTLA-4,这种药物不仅消除了调节性T细胞,同时有效的增强T细胞的免疫活性和增殖; T细胞疗法,如CAR-T/TCR-T,则可以增强T细胞的肿瘤靶向性;肿瘤微环境中存在着多种机制抑制T细胞的抗肿瘤能力,PD-1/PD-L1抗体药物则能够阻断肿瘤微环境中抑制机制,使其中的T细胞免疫功能正常化。因此,深入地了解T细胞活化的分子机制,可以给我们提供肿瘤免疫治疗的新思路。

王皞鹏研究团队的这篇PNAS工作通过CRISPR遗传筛选,系统解析了T细胞抗原受体(TCR)下游的信号通路网络。筛选的结果不仅印证了前人多年来在T细胞信号传导领域里的发现,而且找到了多个全新的调控因子。作者聚焦于FAM49B基因,通过一系列生化手段,发现FAM49B直接作用于小G蛋白Rac1并且抑制其活性,从而调控T细胞的信号传导。因此FAM49B可能作为一个调节T细胞功能的新靶点。

该工作对免疫领域的另一个贡献是提供一个有效的遗传筛选平台用来研究信号网络。这里,王皞鹏课题组很好地利用了全基因组筛选研究TCR下游信号传导。类似的方法,也可以用于解析CD28共刺激或者PD-1共抑制等重要免疫信号通路。

刘万里(清华大学生命科学学院研究员,青年千人,优青,树兰医学青年奖获得者)

在最新发表的PNAS杂志上,上海科技大学王皞鹏团队与加州大学旧金山分校Arthur Weiss实验室,以及中山大学魏来课题组合作,利用全基因组CRISPR筛选的技术对T淋巴细胞活化的胞内信号通路进行了系统性的研究,绘制了T淋巴细胞活化调控的分子图谱,发现全新的负向调节T细胞活化的重要分子FAM49B。他们的研究发现,FAM49B缺陷将导致T细胞受体经受抗原刺激后的T细胞发生超活化,例如增强CD69表达,PAK磷酸化和肌动蛋白组装等。机制上,他们发现FAM49B通过直接抑制小G蛋白Rac活性从而调节细胞骨架重组以及抑制T细胞活化。这项研究为基于增强T细胞免疫活化的肿瘤免疫治疗提供了新的重要的药物靶点。

全基因组CRISPR筛选技术,近年来在生命科学领域有着重要的突破性进展,这篇文章对T淋巴细胞进行分子筛选,首次绘制了通过T细胞受体介导的人类T细胞功能调控图谱,具有重要的科学意义。同近期的泛癌症图谱类似,该研究报道的T细胞调控的正负调控因子也为T细胞免疫活化领域研究提供了重要的地图,为免疫研究工作者,尤其是T细胞免疫研究工作者的研究起到重要的作用,对免疫细胞的活化和信号传导领域起到了重要的贡献。未来可以进一步利用本研究的筛选结果同已知的基因调控与疾病相关数据进行交叉比对,找出诱发疾病,尤其是T细胞参与的免疫系统相关疾病的关键因素。从而深入探讨这些引发疾病的分子机制,提供可能的治疗途径,更好的帮助指导临床诊断和临床治疗等。此外,利用类似的策略研究如CD28共刺激信号通路及PD-1介导的共抑制信号通路等,从而筛选出重要的调节因子。

关于肿瘤免疫,已经有大量研究证明,人体的T 淋巴细胞在肿瘤的监控和杀伤中起着至关重要的作用。如利用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)技术改造过的T细胞在肿瘤免疫治疗中获得了一定的成效,然而纵观整体治疗的适用面和成功率仍有待大幅度的提高。肿瘤细胞能通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性,从而逃避免疫系统的攻击。因此如何降低肿瘤细胞的免疫逃避,提高T细胞的活化能力,结合先天免疫和体液免疫增强整体的免疫治疗效果等一系列问题,一直是近期研究的重点方向。而本研究提供的筛选结果以及筛选出的小G蛋白Rac抑制蛋白FAM49B可以提供重要的参考信息。以FAM49B为例,T细胞行使其功能具有显著的多态性和动态性等特点,而这依赖于T细胞对细胞骨架调控,基因编辑或药物抑制剂处理FAM49B将可提高T细胞活化水平,进一步有可能构建出更加强效的CAR-T细胞,使其不容易耗竭,能够长时间地持续发挥抗肿瘤作用等等。当然,不可忽略的是,如何在提高免疫细胞肿瘤特异性活化水平的前提下,又可以很好的避免出现自身免疫失调等副作用将非常重要。这篇文章的研究结果为我们进一步研究这一系列的相关科学问题提供了新的思路。

参考文献

1. June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, & Milone MC (2018) CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 359(6382):1361-1365.

2. Ribas A & Wolchok JD (2018) Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 359(6382):1350-1355.

3. Zou W (2018) Mechanistic insights into cancer immunity and immunotherapy. Cell Mol Immunol.

4. Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, & Ribas A (2017) Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 168(4):707-723.

5. Chi S, Weiss A, & Wang H (2016) A CRISPR-Based Toolbox for Studying T Cell Signal Transduction. BioMed research international 2016:5052369.

6. Gilli F, et al. (2010) Learning from nature: pregnancy changes the expression of inflammation-related genes in patients with multiple sclerosis. PloS one 5(1):e8962.

7. Gilli F, et al. (2011) Loss of braking signals during inflammation: a factor affecting the development and disease course of multiple sclerosis. Archives of neurology 68(7):879-888.

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